CHE COSA E' L'INFLIXIMAB

L'infliximab è un farmaco recentemente introdotto per la cura di pazienti affetti da malattia di Crohn in forma particolarmente severa. Consiste in un anticorpo prodotto con tecniche di ingegneria genetica che blocca una sostanza detta tumor necrosis factor (α -TNF).

La produzione da parte dell'organismo di abbondanti quantità di TNF è una delle cause principali delle manifestazioni cliniche del morbo di Crohn, quindi il blocco di questa sostanza da parte del farmaco è in grado di attenuarne notevolmente i sintomi.

QUANDO E' INDICATO

Al momento attuale l'utilizzo dell'infliximab è indicato in due particolari situazioni:

1) Nei pazienti in cui i sintomi non rispondono al trattamento con i cortisonici (steroido-resistenti), o che necessitano di

assumere continuativamente elevate dosi di cortisonici per controllare i sintomi (steroido-dipendenti). In entrambi questi

casi l'infliximab è in genere consigliato se i farmaci immunosoppressori (azatioprina, 6-mercaptoprina, metotrexate) non

sono utilizzabili per uno dei seguenti motivi:

- perché sono già stati utilizzati senza beneficio

- perché il paziente non tollera questi farmaci

- perché i sintomi sono di entità tale che non è possibile aspettare che questi farmaci inizino ad avere effetto.

2) Nei pazienti con fistole o con lesioni perianali di entità severa e/o in cui le altre forme di terapia non si sono dimostrate

efficaci.

Inoltre si sta sperimentando l'utilizzo dell'infliximab anche nelle forme gravi di colite ulcerosa.

COME VIENE SOMMINISTRATO

L'infliximab viene somministrato per infusione endovenosa mediante fleboclisi.

Queste infusioni devono durare circa 2-3 ore e vanno effettuate sotto controllo da parte di personale medico e/o infermieristico. Per questo motivo devono obbligatoriamente essere svolte in ambiente ospedaliero, ma non necessariamente in regime di ricovero (alternative sono il day-hospital o la somministrazione ambulatoriale con impegnativa mutualistica).

A seconda della specifica indicazione e delle condizioni del Paziente sono possibili tre diverse modalità di cura con l'infliximab:

- una singola somministrazione, eventualmente seguita da terapia a lungo termine con farmaci immunosoppressori (azatioprina,

6-mercaptopurina, metotrexate)

- tre somministrazioni (orientativamente, la seconda 15 giorni dopo la prima e la terza dopo altre quattro settimane), pure eventualmente

seguite da terapia a lungo termine con farmaci immunosoppressori

- la somministrazione periodica di un’infusione ogni 6-8 settimane, in genere sempre in associazione con altri farmaci

immunosoppressori. La durata massima per cui è possibile proseguire con queste infusioni non è ancora stata stabilita, ma nei centri

con maggiore esperienza vi sono pazienti ormai in cura da 4-5 anni in questo modo

L’assunzione contemporanea di immnusoppressori viene raccomandata anche nei casi in cui questi farmaci in precedenza si fossero dimostrati poco efficaci, in quanto si è visto che sono in grado di ridurre sia il rischio di effetti collaterali, sia il rischio che l'efficacia dell'infliximab possa col tempo ridursi.

EFFICACIA

E' stato stimato che un effetto benefico si verifica in una percentuale di pazienti variabile fra il 40% ed il 70%; questa percentuale va considerata decisamente soddisfacente, tenendo conto che si tratta di pazienti in cui tutte le altre terapie erano risultate inefficaci.

Molto spesso l'effetto del farmaco diviene evidente nel giro di pochi giorni o addirittura di poche ore, anche se possono essere necessari fino a 15-20 giorni prima che si notino gli effetti. La durata dell'effetto dopo una singola somministrazione è in genere di 6-8 settimane.

EFFETTI COLLATERALI

Durante l'infusione possono comparire effetti collaterali quali cefalea, nausea, dolori muscolari o dolore al petto febbre, brividi, tosse Questi sintomi, detti "reazioni da infusione" compaiono in circa il 15-20% dei pazienti e in genere scompaiono rallentando o sospendendo temporaneamente l'infusione e somministrando antistaminici o cortisonici. Solo in circa il 10% dei pazienti che hanno queste reazioni (cioè nel 2% della totalità dei pazienti trattati) si rende necessaria la sospensione definitiva dell'infusione. Vere reazioni allergiche (orticaria, edema alla faccia etc) sono possibili ma molto rare e in genere si risolvono rapidamente con somministrazione di farmaci antiistamici o cortisonici.

In una piccola percentuale di pazienti in cui veniva eseguita un’infusione a più di sei mesi di distanza dalla precedente è stata segnalata una particolare reazione allergica ritardata ("malattia da siero") caratterizzata da sintomi quali febbre, macchie sulla pelle, dolore ai muscoli e alle articolazioni che compaiono alcuni giorni (da tre a 10-12) dopo l'infusione.  Si tratta di sintomi fastidiosi ma non pericolosi, che scompaiono con un breve ciclo di terapia cortisonica. Per questo motivo in genere si evita di distanziare le infusioni di più di 2-3 mesi l'una dall'altra; se è necessario distanziarle maggiormente in genere i medici prescrivono, prima dell'infusione, un breve ciclo di terapia cortisonica per scongiurare questo rischio.

Come tutti i farmaci che interferiscono con le reazioni immunologiche l'infliximab può determinare una maggiore suscettibilità alle infezioni. Nei pazienti trattati con infliximab sono abbastanza comuni lievi infezioni delle alte vie respiratorie (bronchiti, faringiti etc) che non sono più gravi di quelle che possono comunemente insorgere in chiunque e guariscono rapidamente con gli antibiotici.

Infezioni più gravi (polmoniti, infezioni urinarie, ascessi, setticemie) sono possibili ma rare.

Recentemente è stato segnalato che l'infliximab può favorire la riattivazione della tubercolosi nei soggetti che sono già venuti a contatto con in germe che la causa. Per questo in genere viene consigliato di eseguire una radiografia del torace ed un’intradermoreazione alla tubercolina a tutti i pazienti prima di prendere in considerazione l'inizio di questa terapia, e di prendere gli adeguati provvedimenti in caso questi esami risultassero positivi. Il rischio assoluto di ammalarsi di tubercolosi resta comunque molto basso: su 76.000 pazienti trattati con infliximab negli Stati Uniti soltanto in 18 casi è stata segnalata questa malattia.

CONTROINDICAZIONI

Esistono, come per tutti i farmaci, alcune specifiche controindicazioni all'utilizzo di infliximab:

1)   dato che, come visto, questo farmaco riduce le difese contro le infezioni, esso è controindicato nei pazienti con malattie infettive in atto, prima che queste non vengano curate adeguatamente. Per lo stesso motivo è controindicato nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ascessi addominali o perianali, che devono obbligatoriamente essere incisi e/o evacuati prima di iniziare la terapia. Inoltre, in un paziente che ha avuto la tubercolosi o in cui la radiografia del torace e/o l’intradermoreazione suggeriscono una precedente tubercolosi è necessario attuare una terapia antitubercolare profilattica prima e durante il trattamento con infliximab

2)   sempre in considerazione dell’azione di riduzione delle difese immunologiche è suggerita cautela nella somministrazione di infliximab a pazienti che hanno in precedenza avuto un tumore maligno; va però chiarito che a tutt'oggi non vi è alcun motivo di sospettare che il trattamento con infliximab possa favorire l'insorgenza di tumori nei pazienti che non ne hanno avuti in precedenza

3)   una specifica controindicazione esiste nei pazienti con morbo di Crohn con restringimenti dell'intestino ("stenosi") sintomatici, perché l'infliximab può peggiorare questi restringimenti, rischiando di causare un’occlusione intestinale

4)   infine è stato visto che l'infliximab può peggiorare i sintomi di pazienti con gravi cardiopatie, per cui è controindicato in questi casi.

POSSIBILI SVILUPPI FUTURI

Come già detto si sta sperimentando l’utilizzo dell’infliximab anche nei pazienti con colite ulcerosa. Al momento il farmaco è stato impiegato in caso di attacchi gravi non responsivi ai cortisonici, dimostrando un’efficacia simile a quella che ha, in questi casi, la ciclosporina. Non è stato invece ancora utilizzato in casi di colite ulcerosa meno grave.

Per quanto riguarda la malattia di Crohn si sta considerando l’opportunità di estendere la durata della terapia per diversi anni. Anche se, come detto, in alcuni centri questa pratica è già in uso, bisognerà valutare se ciò è realmente conveniente. In particolare, rimane da stabilire quale è la tollerabilità del farmaco a lungo termine e da verificare se l’efficacia del farmaco non si attenui con il proseguimento della sua somministrazione.

E’ invece troppo presto per ipotizzare (come alcuni hanno proposto) l’impiego dell’infliximab durante le fasi iniziali della malattia allo scopo di modificarne l’evoluzione, in quanto non esistono ancora dati che possano giustificare questo utilizzo del farmaco.

Infine, l’infliximab sembra essere utile anche nel trattamento di alcune complicanze extraintestinali delle IBD che sono rare ma spesso difficili da trattare con altri farmaci, quali la spondilite anchilosante, l’eritema nodoso e il pioderma gangrenoso.

Articolo pubblicato su "NOI A.M.I.C.I." del Luglio 2002

Approfondimenti :

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