La malattia di Crohn (MC) è una malattia infiammatoria cronica intestinale(MICI) la cui eziopatogenesi a tutt’oggi non è nota.

I batteri intestinali sembrerebbero svolgere un importante ruolo nella patogenesi di tale malattia, sia in quanto causa di malattie infettive intestinali, nell’uomo e nell’animale, con aspetti simili alla MC, sia perché essa si presenta in tratti intestinali colonizzati da un’elevata concentrazione batterica(1-3).

Un coinvolgimento della flora intestinale nel processo infiammatorio della MC è anche sostenuto da numerose osservazioni cliniche e sperimentali.

Il contatto della mucosa con il contenuto luminale è necessario per causare le lesioni intestinali.E’ stato infatti dimostrato che l’infiammazione non si determina in caso di diversione del contenuto dall’intestino,ma che le lesioni compaiono rapidamente una volta ripristinata la continuità intestinale(4).Uno studio ancora più recente ha evidenziato che l’effluente dell’ileostomia reintrodotto nell’intestino causa lesioni infiammatorie e provoca la recidiva post-chirurgica della MC, ma se tale effluente viene ultrafiltrato esso è completamente privo di effetto (5).

Questi dati suggeriscono che batteri e/o componenti della dieta possano essere responsabili dello sviluppo della flogosi intestinale.E’ stato anche osservato che la colite spontanea che si sviluppa nei topi manipolati geneticamente e che presenta aspetti simili alla MC non si verifica se gli animali sono tenuti in un ambiente “germ-free”, privo totalmente di batteri o se essi sono trattati con antibiotici (6). Si è inoltre recentemente evidenziata nei pazienti con MICI in fase attiva una perdita di tolleranza nei confronti della normale flora intestinale(7).

Sulla base di queste ed altre osservazioni gli antibiotici sono spesso utilizzati nel trattamento della MC, in alternativa o in associazione ai corticosteroidi, allo scopo di migliorare la sintomatologia e di indurre la remissione delle fase attive.

METRONIDAZOLO

Tra i diversi antibiotici,il metronidazolo, attivo nei confronti di alcuni parassiti e di molti batteri anaerobi, è oggi quello maggiormente impiegato. Nel 1975 uno studio non controllato ne ha dimostrato l’efficacia nel trattamento della MC e da allora viene largamente utilizzato, soprattutto nella terapia delle fistole e degli ascessi perianali, anche se tali lesioni spesso si ripresentano quando l’antibiotico viene interrotto.Il primo trial controllato nella MC in fase attiva è stato condotto nel 1978, in 22 pazienti trattati con sulfasalazina o steroidi, i quali ricevevano anche metronidazolo o placebo(8). Non sono stati osservati risultati positivi se non in quei pazienti con localizzazione colica della malattia. Nello Studio Cooperativo Svedese,un trial crossover in cui il metronidazolo veniva confrontato con la sulfasalazina, i due farmaci si dimostravano ugualmente efficaci solo quando era interessato il colon(9). In uno studio successivo il metronidazolo è stato impiegato da solo o in associazione con il cotrimoxazolo in 72 pazienti con riaccensione clinica della MC,ottenendo però scarsi risultati(10). Il ristretto numero di pazienti con colite che venivano randomizzati a ricevere metronidazolo potrebbe spiegare i risultati negativi di questo trial. La maggiore efficacia del metronidazolo nella localizzazione colica ed ileocolica è stata anche dimostrata in un ampio studio canadese(11).La risposta positiva ottenuta con questo antibiotico solo quando vi è un interessamento del colon potrebbe essere spiegata da una maggiore concentrazione di batteri anaerobi nella colite e l’efficacia del metronidazolo sembra, d’altronde, essere correlata con la concentrazione endoluminale dei Bacteroides. In caso di resezione della valvola ileo-cecale la concentrazione degli anaerobi nell’ileo terminale è simile a quella del colon .I risultati positivi ottenuti con il metronidazolo nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della MC, in uno studio controllato con placebo,sembrano confermare tale dato. L’antibiotico, somministrato una settimana dopo l’intervento chirurgico, per un periodo di tre mesi, è stato in grado di ridurre in modo significativo la severità della recidiva endoscopica precoce ed anche di ritardare la recidiva clinica(12). Gli stessi autori hanno dimostrato più di recente che anche l’ornidazolo, assunto per un anno dopo l’intervento chirurgico, risulta efficace nella previsione della recidiva endoscopica severa. I risultati preliminari dello studio hanno infatti mostrato la presenza, dopo 12 mesi di terapia, di lesioni endoscopiche severe nel 64%dei pazienti trattati con ornidazolo rispetto al 94% di quelli che assumevano placebo(13).

Il metronidazolo è generalmente ben tollerato e l’incidenza di effetti collaterali varia dal 10% al 20% in rapporto al dosaggio e alla durata del trattamento.Quelli più frequenti sono l’intolleranza gastrica, il sapore metallico e la neurotossicità. La neuropatia periferica è stata riscontrata nel 50-85% dei pazienti trattati per lungo tempo e talvolta regredisce solo molti mesi dopo la sospensione del farmaco.

CIPROFLOXACINA

Un altro antibiotico largamente utilizzato nella MC è la ciprofloxacina,un derivato chinolonico caratterizzato da un effetto soppressivo di tipo selettivo sulla flora intestinale. E’ infatti particolarmente attiva nei confronti di batteri come l’Escherichia coli e le Enterobacteriacee aerobiche, mentre scarsa è la sua azione verso i Bacteroides e la specie Clostridium.

La sua efficacia è stata dimostrata nel trattamento della MC perianale e, utilizzata da sola o in associazione con il metronidazolo, nella MC in fase attiva, in studi non controllati e successivamente in alcuni trial controllati. Il primo studio controllato,effettuato nel 1995 su 89 pazienti trattati contemporaneamente con steroidi e metronidazolo, non dimostrava differenze significative tra il gruppo in ciprofloxacina e quello in placebo(14) .La contemporanea assunzione dello steroide potrebbe non avere però permesso una reale valutazione dell’efficacia della ciprofloxacina .In un altro trial sono state confrontate l’efficacia e la tollerabilità dell’associazione ciprofloxacina/metronidazolo, entrambi alla posologia di 1 g/die per 12 settimane, con il 6-metilprednisolone, in 41 pazienti con MC in fase attiva(15). I risultati hanno mostrato una percentuale di remissione clinica del 45 % nel gruppo di pazienti in antibiotici e del 63 % nel gruppo in cortisone. Nei pazienti trattati con ciprofloxacina e meronidazolo si osserva una percentuale elevata di effetti collaterali responsabili dell’interruzione della terapia, pari al 27 %, soprattutto di origine gastrointestinale alta. I migliori risultati, sia in termini di efficacia che di effetti collaterali, sono stati osservati dopo 6 settimane,che pertanto gli autori indicavano come la durata di terapia maggiormente consigliabile. Più recentemente la ciprofloxacina ha mostrato un’efficacia sovrapponibile a quella della mesalazina  assunta alla posologia di 4g/die(16).

I risultati preliminari di un trial controllato verso placebo hanno successivamente confermato l’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento del MC in fase attiva (17), mentre uno studio pubblicato quest’anno ha dimostrato che l’associazione di ciprofloxacina/metronidazolo con budesonide non determina una migliore risposta nei pazienti con localizzazione ileale della malattia (18).

L’efficacia di una terapia con ciprofloxacina, da sola o in associazione al metronidazolo, nella MC in fase attiva è stata anche confermata da un’analisi retrospettiva di 233 pazienti trattati presso il nostro Centro nel periodo 1984-1996 (19). Nei tre schemi di trattamento erano osservate percentuali simili di successo,definito come la remissione clinica[Simplex Index(SI<2)] o il miglioramento

(SI<50% del valore basale): 70,6% con la combinazione antibiotica, 72,8% con il metronidazolo e 69% con la ciprofloxacina.Considerando che i pazienti trattati con un solo antibiotico avevano una forma di malattia più lieve o assumevano contemporaneamente farmaci immunosoppressori, la percentuale di successo dell’associazione antibiotica è apparsa la più interessante. Non sono state evidenziate sostanziali differenze nella risposta alla terapia in rapporto alla localizzazione ed al tipo di malattia,eccetto che per la ciprofloxacina, meno efficace nelle coliti .La causa potrebbe essere la scarsa attività esercitata dalla ciprofloxacina nei confronti di quei batteri, fra cui Clostridii e Bacteroides, che rappresentano la tipica flora del colon e che sembrerebbero svolgere un ruolo nella MC. E’ stata osservata,inoltre,una maggiore efficacia degli antibiotici nelle forme recidive rispetto a quelle primarie. In seguito alla rimozione della valvola ileo-cecale durante l’intervento chirurgico, l’ileo viene colonizzato da una flora simile a quella colica e l’ “overgrowth” batterico ileale assume probabilmente una maggiore rilevanza nel causare la sintomatologia clinica. Come prevedibile, nei pazienti trattati con la duplice terapia antibiotica è stata riportata una percentuale più elevata di effetti collaterali responsabili dell’interruzione del trattamento, pari al 21,8%. Quelli di riscontro più frequente erano dolore epigastrico, nausea e vomito.

La percentuale di effetti collaterali riportata negli studi sulla ciprofloxacina è variabile e dipende dal dosaggio e dalla durata del trattamento. I più frequenti sono di origine gastrointestinale, ma sono stati anche descritti incrementi delle transaminasi e reazioni cutanee.

CONCLUSIONE

Sebbene gli studi controllati con antibiotici condotti nel trattamento della MC siano di numero limitato e i risultati non conclusivi, tali farmaci vengono ampiamente utilizzati nella pratica clinica per migliorare i sintomi della malattia e indurre la remissione delle fasi attive.

Allo stato attuale il metronidazolo e la ciprofloxacina, utilizzati da soli o in associazione, rappresentano una valida alternativa allo steroide nella terapia delle forme acute della MC, particolarmente nei pazienti che presentano febbre, ascessi, pus nelle feci e manifestazioni tossiche, tutti segni evidenti di una partecipazione batterica al processo infiammatorio.

Articolo pubblicato su "NOI A.M.I.C.I." del Luglio 2002 - ( Riprodotto da "IBD Watch" Vol. 8, 4, ottobre-dicembre 2001 )

Approfondimenti :

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