A tutt’oggi non è ancora conosciuta la causa che sta alla base delle malattie infiammatorie croniche intestinali (M.I.C.I.), mentre sempre maggiori sono le conoscenze riguardanti la loro patogenesi, cioè la cascata di eventi con cui lo sconosciuto agente causale innesca il fenomeno infiammatorio nella parete dell’intestino. Si tratta di una serie di meccanismi assai complessi, che costituiscono una risposta al nostro sconosciuto agente lesivo.

Nel corpo umano, ogni qual volta un agente esterno, detto antigene, tende ad esercitare uno stimolo aggressivo, viene evocata una reazione di difesa, che possiamo definire risposta immunitaria. Sappiamo che nelle M.I.C.I. tale risposta, a livello della parete intestinale, è in qualche modo anomala, distorta, e ciò comporta lo sviluppo dell’infiammazione.

Non conoscendo ancora la natura dell’antigene che induce la cascata infiammatoria, con i farmaci noi possiamo agire a livello della risposta immunitaria (terapia immunomodulante). Peraltro la ricerca farmacologica in tal senso è assai complessa poiché il numero di sostanze che intervengono come mediatori in tale sequenza di eventi è elevatissimo, e lo stato di integrità o infiammazione intestinale deriva da un estremamente complesso equilibrio tra fattori anti- e pro-infiammatori.

FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI

Azatioprina, 6-Mercaptopurina  

Vengono impiegate sia nella rettocolite ulcerosa che nella malattia di Crohn. L’utilizzo è indicato nelle forme in cui c’è resistenza alla terapia corticosteroidea o quando la malattia tende a recidivare alla sospensione dello steroide (steroidodipendenza). La risposta terapeutica, che si verifica in circa il 70-80% dei casi, in genere si ha dopo una media di 3-4 mesi dall’inizio della terapia; se il paziente risponde, la terapia con questi farmaci si può prolungare anche per anni, come dimostrano ormai vari studi che ne confermano la sicurezza nell’impiego prolungato.  

I pazienti in terapia con questi farmaci devono eseguire periodicamente controlli clinici e bioumorali, più frequenti all’inizio del trattamento. Effetti indesiderati si hanno nell’1-5% dei casi: i più frequenti sono nausea, febbre, eruzioni cutanee, dolori articolari, diminuzione dei globuli bianchi e delle piastrine, infezioni, pancreatiti, epatiti.

Metotrexate 

Viene somministrato per via intramuscolare, con una dose settimanale; è stato impiegato soprattutto nella malattia di Crohn steroidodipendente. I risultati terapeutici sono sovrapponibile a quelli dell’azatioprina e 6-mercaptopurina; la risposta terapeutica si verifica in tempi più rapidi e la durata del trattamento prevede periodi meno prolungati.

Gli effetti indesiderati di questo farmaco sono più frequenti rispetto agli altri sopra citati: possono verificarsi nausea, vomito, inappetenza, perdita di capelli, inibizione midollare con riduzione di globuli bianchi e piastrine, neuropatia, fibrosi epatica, polmonite interstiziale. La somministrazione in gravidanza va proibita perché potrebbe indurre aborti e malformazioni fetali.

Ciclosporina

Si tratta di un farmaco immunosoppressore che è stato ampiamente usato nella terapia preventiva del rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo. Per quanto riguarda le M.I.C.I. il farmaco ha trovato uno spazio terapeutico, ampiamente suffragato da numerosi dati della letteratura, nelle forme di rettocolite ulcerosa severa non responsive ai corticosteroidi; la somministrazione viene fatta tramite infusione endovenosa e, più recentemente, anche per via orale. Può essere impiegata anche in altre situazioni, particolari e selezionate, nella malattia di Crohn.

È un farmaco che, nelle M.I.C.I., non si usa generalmente somministrare per più di 6 mesi, in considerazione di un elevato numero di possibili effetti indesiderati (deficit della funzione renale, ipertensione arteriosa, tremori, cefalea, convulsioni, formicolii, suscettibilità alle infezioni, eccessiva crescita di peli, iperplasia gengivale, dubbia maggiore suscettibilità allo sviluppo di linfomi). Per questo motivo i pazienti in terapia con questo farmaco, come peraltro con tutti gli immunosoppressori, devono costantemente essere sottoposti a controlli bioumorali e clinici.

Infliximab

È l’agente terapeutico di più recente introduzione e rappresenta il primo esempio di un farmaco che è capace di un’azione mirata selettivamente su uno solo dei vari fattori implicati nel meccanismo dell’infiammazione intestinale. L’esperienza terapeutica è consolidata solamente nella malattia di Crohn, dove ha dimostrato un’efficacia notevolmente elevata (almeno 70% dei casi) nell’indurre rapida cicatrizzazione delle lesioni ulcerative e guarigione delle fistole.

Si somministra in infusioni venose singole, ripetibili periodicamente. I problemi principali che sono emersi con questo agente terapeutico sono rappresentati da un’aumentata suscettibilità alle infezioni e da reazioni allergiche che si possono verificare sino a qualche ora dopo l’infusione (sia la prima che le successive). Per questo motivo il paziente trattato viene tenuto in osservazione per alcune ore dopo la somministrazione.

Al momento attuale viene considerato un farmaco da impiegare nei casi che non hanno risposto alle terapie convenzionali, anche se non possiamo escludere in futuro un suo più ampio utilizzo.

Altri agenti immunomodulanti ed antiinfiammatori

Sull’esempio dell’Infliximab si stanno studiando nei laboratori di ricerca numerosi altri agenti che potrebbero esercitare azione potente e selettiva su singoli fattori implicati nel meccanismo infiammatorio, e probabilmente sarà da questo tipo di ricerca che potremo confidare nella possibilità di ottenere successi terapeutici più stabili ed efficaci.

Nondimeno si deve sottolineare che non si potrà sperare in una definitiva guarigione delle M.I.C.I. fino a quando non se ne identificherà l’agente causale, perché solo così si potrà allestire ed indirizzare nei suoi confronti una terapia risolutiva.

Articolo pubblicato su "NOI A.M.I.C.I." del Giugno 2001